UNA ARMA NUEVA DE DOBLE FILO CONTRA EL CÁNCER

 

2017-06-20_21.38.35
CÉLULAS INMUNITARIAS SINTÉTICAS MÁS POTENTES Y PERSITENTES QUE NINGUNA OTRA CÉLULA DEL ORGANISMO HUMANO

Ya es posible tratar ciertos tumores avanzados con células inmunitarias sintéticas que son más potentes y persistentes que ninguna otra célula del organismo

Hace décadas que los inmunólogos que estudian los tumores saben que el sistema inmunitario puede ser un gran aliado contra el cáncer. Pese a ello, los primeros intentos por aprovechar su potencial resultaron decepcionantes. No se supo estimular lo suficiente un componente clave del sistema inmunitario, esa especie de sargento mayor que es el linfocito T. Sin reforzar la capacidad de este leucocito para descubrir y atacar a las células cancerosas, a todos los efectos se estaba pidiendo al sistema inmunitario que marchara a la guerra con el equivalente biológico de aviones de papel y pistolas de feria.

Los primeros indicios de la necesidad de fortalecer a los linfocitos T en su lucha contra el cáncer surgieron en los años ochenta del siglo XX. Entonces se intentó reforzar la respuesta inmunitaria extrayéndolo linfocitos T del paciente para multiplicarlos en el laboratorio y reinyectarselos después. Este estrategia sirvió de algo a ciertas personas, pero no solía funcionar durante mucho tiempo: proclives al agotamiento, las células dejaban de actuar poco después de su administración.

A raíz de ello, varios grupos de investigación empezaron a enfocar el problema con distintos prismas. Hoy , una nueva estrategia está resultando tremendamente prometedora. Ya a mediados de los noventa, mientras intentaban descubrir nuevos tratamientos contra el VIH, dos de autores (June y Levine) crearon una técnica mejorada que, en comparación con los métodos precedentes, reforzaba extraordinaria mente los linfocitos T extraídod de los pacientes, tanto un número como en potencia y presidencia de sus efectos. Años después, hace una de cada , vio la luz un método que alterada genética mente los linfocitos T para que pudieran reconocer y atacar a ciertos tipos de cáncer origina dos en los glóbulos blancos de la sangre, como la leucemia y el linfoma.
Desde hace pocos años , esas células i inmunitarias  sintéticas , los linfocitos T provistos de receptores quiméricos de antígenos (T-CAR,  por sus siglas en inglés), han sido puestas a prueba en docenas de estudios en qué han participado casi mil enfermos en casos avanzados de leucemia y linfoma. Las cifras varían según el tipo de enfermedad , pero hoy en día más de la mitad está gozando demás tiempo de vida del pronosticado y cientos parecen haber desterrado el cáncer.
Entre los investigadores se está generando un consenso en torno a la idea de que el tratamiento con los linfocitos T-CAR, ya sea solo o combinado, acabará proporcionando una cura duradera para ciertos tipos de cáncer sanguíneo. Habrá que superar obstáculos, como confirmar que este tipo de terapia puede ser eficaz contra otros tumores y mejorar el control de los efectos secundarios, algunos potencialmente mortales. Pero los éxitos cosechados hasta la fecha, tras resolver complicados retos a lo largo de casi 20 años, resultan esperanzadores.

Reforzar los linfocitos T

Cuando iniciamos la senda que nos acabó conduciendo hasta los linfocitos T-CAR, nuestra primera tarea (hallar el modo de reforzar la actividad citocida de los linfocitos extraídos de los pacientes) era cualquier cosa menos sencilla. Para ser activado, el linfocito T debe recibir señales procedentes de otros integrantes del sistema inmunitario: las células dendríticas. Solo después de recibir esas órdenes puede linfocito desplegar todo su potencial. Se divide y genera copias de sí mismo (todas dirigidas contra la misma diana) libera sustancias denominadas citocinas que estimulan la respuesta defensiva del organismo. Al cabo de unos días, los linfocitos T se desmovilizan, lo que permite que el organismo (y el sistema inmunitario) recupere la normalidad.
A mediados de los 90, mientras estudiaban el VIH, ambos investigadores y autores de este artículo (J y L) decidieron mejorar ese proceso natural estimulando los linfocitos T en el laboratorio. El objetivo consistía en extraer del paciente algunas de esas células, activarlas, hacer que se multiplicarán muchas más veces de lo que sería posible en su cuerpo antes de volverse las a inyectar esperando que estimularse en la actividad inmunitaria contra el VIH y las demás infecciones que afligen a las personas con SIDA, la última fase de la infección vírica.
Pero primero había que dar con la forma idónea para activar los linfocitos T. En teoría, podíamos es ponerlos a las células dendríticas del mismo paciente, pero éstas varían notablemente el número y calidad, sobre todo los enfermos de VIH o cáncer. Para solventar ese problema, decidieron crear un sustituto artificial. Se decantaron por unas diminutas esferas magnéticas que recubrieron con dos proteínas capaces de imitar y mejorar el efecto estimulador de las células dendríticas.
Posteriormente, extrajeron los linfocitos T de la sangre de los pacientes y los estimularon con las esferas multiuso. Hacia el final del proceso, de entre 5 y 10 días de duración, cada linfocito T tomado del paciente habrá engendrado otros 100. Este método de las microesferas es ahora una de las principales herramientas de que se dispone para crear los linfocitos T activados que se destinan a numerosos experimentos y ensayos clínicos.

Rediseñar los linfocitos T

A la hora de organizar la respuesta defensiva contra el cáncer, el cuerpo en cara dos graves problemas. El primero estriba en que las células malignas surgen de las células propias. Como el sistema inmunitario ha evolucionado para no atacar a nuestros tejidos, a menudo tiene problemas para distinguir las células tumorales de las que no lo son. El segundo es que muchas de esas células esgrimen artimañas para eludir la respuesta inmunitaria: han aprendido a pasar desapercibidas y entorpecer su actuación.
Como parte del mecanismo que protege los tejidos sanos del <<infierno amigo>>, el linfocito T inspecciona la célula sospechosa para comprobar si en su superficie presenta dos moléculas necesarias para que sobrevenga el ataque. La primera es un voluminoso complejo proteico denominado MHC, qué contiene un fragmento proteico, o antígeno, la diana de las células dendríticas <<presentan>> a los linfocitos T. La segunda, el ligando coestimulador, constituye la señal necesaria para desatar el ataque. Si el complejo antígeno-MHC y el ligando coestimulador no concurren, el linfocito T sigue su camino sin más. Por tanto, la célula maligna dispone al menos de dos ardides para que la dejen en paz: pesar de producir las moléculas MHC en su superficie o presentar en ella un variante aberrante del ligando coestimulador que desactive los linfocitos T.
¿Qué ocurriría si fuera posible modificar genéticamente los linfocitos T para que fuese el investigador, y no las células dendríticas, quienes cogiese el antígeno Diana, por ejemplo uno que abunde en las células tumorales pero que no se ha presentado por el MHC?, es más ¿Y que sucedería si tales linfocitos no tuviesen que pasar por las dos etapas normales para atacar a las células tumorales? Solo con el advenimiento de las técnicas basadas en los linfocitos T-CAR se pudo intentar esto con prespectivas de éxito.
La solución, en principio, consistió en dotarlos de los genes que diesen lugar a una molécula sintética (CAR) que pudiese hacer dos cosas a la vez: detectar el antígeno seleccionado y activar el linfocito T, aún sin las señales habituales para proceder. Tal objetivo era posible si se combinaban elementos de unas proteínas especializadas denominadas anticuerpos (que normalmente actúan contra bacterias y virus) con otras proteínas caracterizadas por estimular a los linfocitos T. Más en concreto, diseñaron la parte exterior del CAR que actúa como un anticuerpo, y que sobresale un poco de la superficie de la célula, para que se uniese al antígeno tumoral que hubieron escogido. Y construyeron la parte restante, que atraviesa la membrana de linfocito, con objeto de que judías en emitir las señales oportunas y activar a su portador tan pronto como detectarse el antígeno en cuestión.
Por supuesto, la idea de recurrir a los antígenos específicos del cáncer para combatir las neoplasias malignas no es nueva. Y los años 90, los médicos comenzaron a tratar a los pacientes con anticuerpos monoclonales, que buscan proteínas específicas presentes mayoritariamente en la superficie de las células de diversos tumorales. Pero los anticuerpos solo perduran una semanas en el organismo. Los linfocitos T que no modificados, en cambio, vivirían lo mismo que los no tratados: varios años.
El quid de la cuestión radicaba en lograr que los linfocitos T produjesen la molécula mixta anticuerpo-activador que habían escogido. Decidieron aprovechar la consabida predilección del VIH por estos linfocitos: eliminar los genes que convierten a este virus en Mortal y los sustituyeron por otros provistos de la información necesaria para fabricar la quimera de anticuerpo y activador. A continuación, permitieron que las partículas víricas del VIH, ahora inocuas, infectasen a los linfocitos T extraídos de los pacientes. Los virus alterados actuaron como caballos de Troya e introdujeron los genes en el interior de las células; a partir de ahí, los linfocitos hicieron al resto, fabricando los CAR, y llevándolos hasta su superficie. Por medio de esta y de otras técnicas, diversos grupos de investigación, entre ellos el de estos mismos autores, haz logrado remodelar los linfocitos T para que ataquen a las células tumorales sin otro requisito que el de reconocer a una molécula de su superficie, es decir sin la intermediación del MHC ni de un ligando coestimulador. Además, es posible diseñar a medida el nuevo linfocito para que reconozca con exactitud cualquier antígeno escogido -quizá también una combinación de varios.
A mediados de los noventa y principios de 2000, en colaboración con otros investigadores, descubrieron la forma de convertir los linfocitos T de pacientes con VIH en T-CAR y los utilizaron en ensayos clínicos con humanos. Hoy continúan refinando la técnica y esperando disponer en pocos años de terapias más avanzadas contra el virus.
Mientras tanto, varios grupos estaban empezando a usar los linfocitos T-CAR en pacientes con cáncer. Se propusieron estos dos investigadores aunar las técnicas aprovechando todo lo aprendido acerca de la activación de los  con microesferas, el uso de los CAR para rediseñarlos y redirigirlos y, de la transformación linfocitos T del VIH en un caballo de Troya para introducir los CAR en ellos. Pronto descubrieron lo poderosos que podían ser esos linfocitos.

El nuevo diseño, a prueba

Ya se contaba con la potencia del fuego necesaria y estaban bastante seguros de que la diana escogida era buena. La señal idónea para dirigir nuestros linfocitos T-CAR contras objetivo sería, por supuesto, un antígeno solo presente en la superficie de las células tumorales, por desgracia algo excepcional. Como toda célula tumoral surge de lo que fue una célula normal, ambas presentan prácticamente los mismos antígenos. Crear un linfocito T-CAR contra esos antígenos comunes destruiría inevitablemente gran cantidad de tejido sano, además del tumor.
Existen, empero, destacadas excepciones a esa norma. Ciertos tipos de leucemia linfoma surgen a partir de los glóbulos blancos denominados linfocitos B. Las personas pueden vivir sin ellos, la fuente que surte de anticuerpos al organismo, a condición de que se les suministre de vez en cuando un cóctel de anticuerpos prefabricados. El linfocito B, al igual que cualquier célula maligna en la que se puede convertir, por está en su superficie una proteína llamada CD19. El grupo de los investigadores June y Levine, como otros en el mismo campo, creían que la CD19 podía ser una diana interesante para la terapia con los linfocitos T-CAR, puesto que no se haya en ningún otro tejido sano.
Probaron la ideal en ratones. Por entonces, a inicios de esta década, emprendieron un ensayo clínico con T-CAR dirigidos contra la CD19. Los primeros 3 pacientes serán adultos con casos avanzados de leucemia linfocítica crónica que no respondía a ningún tratamiento.
El primero era William Ludwig un funcionario jubilado diagnosticado desde hacía una década que era portador de más de 2,3 kg de células leucémicas en su organismo. En agosto de 2010 se le suministraron mil millones de su linfocitos convenientemente que no modificados en T-CAR. Al cabo de 10 días sufrió un grave cuadro de fiebre, hipotensión y disnea que exigió su ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Después los investigadores  se dieron cuenta de que los síntomas estaban motivados por la hiperactividad del sistema inmunitario, que se había desbocado a consecuencia del enorme número de citocinas puesto en circulación, una reacción conocida como síndrome de liberación de citocinas que puede abocar a la muerte.
Por suerte, Ludwig salió adelante y un mes después no se halló en el ni rastro de los linfocitos B leucémicos. Ante tan extraordinario e inesperado hallazgo se le practicó una segunda biopsia, con idéntico resultado que la primera. A continuación trataron a los otros dos pacientes, que también respondieron de forma extraordinaria. Casi siete años después, Ludwig y otro de los pacientes siguen vivos y sin rastro de la leucemia. Análisis ulteriores demostraron que los linfocitos T-CAR habían proliferado en el torrente sanguíneo y en la médula ósea, dónde nacen las células de la sangre; cada T-CAR (o sus hijos) inyectado a estos tres pacientes pudo acabar con entre 1.000 y 93.000 células tumorales. Cuando meses más tarde se les extrajeron algunos de muestras de sangre, aún eran capaces de aniquilar las células leucémicas portadoras de la molécula CD19. Estos tenaces centinelas se habían convertido en un << medicamento vivo>> que seguía patrullando el cuerpo en busca de cualquier rebote de la enfermedad.

AMPLIAR EL REPERTORIO

A pesar de los significados que fueron sus resultados iniciales, el dinero se acabó y no pudieron probar su tratamiento experimental en más pacientes. Los comités evaluadores de la agencias federales de investigación de  EE.UU. consideraron que era demasiado arriesgado y que, por tanto, no merecía más fondos. Pese a ello, enviaron dos artículos que describían los casos de esos tres primeros pacientes que fueron aceptados sin dilación y publicados en agosto de 2011 en New England Journal of Medicine y Science Translational Medicine. La cobertura mediática fue sonada, como numerosas las consultas a la Universidad de Pensilvania – donde trabajaban estos investigadores- por otro lado las empresas biotecnológicas nacientes y de grandes laboratorios farmacéuticos, interesados en obtener el permiso para usar la técnica.
Finalmente, una de sus solicitudes de financiación próspero y pudieron iniciar otro ensayo clínico en 2012, esta vez son niños. Posteriormente decidieron firmar una alianza entre la Universidad de Pensilvania y Novartis para financiar el desarrollo y la futura presentación de sus resultados a la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos de EE.UU. (FDA), con vistas a su comercialización. La noticia de esta colaboración desató un frenesí de licencias e inversiones, en el que multitud de centros médicos de todo el mundo fundaron empresas biotecnológicas dedicadas a la producción de nuevas variantes de T-CAR.
Sus últimos resultados con niños mostraron un índice de supervivencia a los 12 meses del 62%, cifra que se preciso contrastar con el derivado de los tratamientos ordinarios, que no alcanza el 10%.
En los últimos años, muchos grupos (el Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, el Hospital Infantil de Seattle, el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson junto a la empresa Juno Therapeuthics, el Instituto Nacional del Cáncer en colaboración con la empresa kite Pharma, etc.) Han comunicado resultados inauditos en casos avanzados de leucemia-linfoma. En el centro de estos dos investigadores que han tratado a 300 pacientes con linfocitos T-CAR dirigidos contra neoplasias malignas de los linfocitos B. Las tasas de respuestas varían según la enfermedad, pero cerca de la mitad de sus afectados por la leucemia linfocítica crónica avanzada han mostrado una notable mejoría (basada, entre otros factores, en la disminución de las células leucémicas), mientras que cerca del 90% de los niños con leucemia linfoblástica aguda han evidenciado una respuesta completa al cabo de un mes de tratamiento, sin que se hallara rastro de las células tumorales.
Nadie sabe realmente por qué los linfocitos T-CAR no funcionan en todos los pacientes con neoplasias asociadas a la CD19. Algunas recaídas parecen obedecer a la incapacidad de los linfocitos para multiplicarse en el paciente o a la aparición de nuevas células leucémicas carentes de la CD19, inmunes al tratamiento. Aún así, la magnitud de la respuesta desatada contra esas neoplasias no tiene precedentes. Se espera que este año dos empresas soliciten la aprobación de la FDA para utilizar los linfocitos T-CAR contra el cáncer: Novartis, contra la leucemia linfoide aguda infantil y, más adelante, para el linfoma;  y kite Pharma contra un tipo de linfoma.
Es evidente que quedan muchos retos pendientes. Como parte de la comunidad investigadora, siguen ideando formas de atajar y en lo posible evitar los efectos secundarios más graves. Si bien la mortalidad resulta para, algunas personas aquejadas de leucemia linfoblástica aguda han fallecido por problemas ligados con el tratamiento, pero también a diferencias en el diseño de los linfocitos T-CAR creados por distintas instituciones. Los investigadores se hayan en las primeras etapas de desarrollo. Es prioritario ampliar el acceso de los enfermos con cáncer de linfocitos B y otros tumores. Y en los años venideros tendrán lugar ensayos clínicos que someterán a prueba recientes avances científicos y técnicos. Si se pretende tratar otros tipos de cáncer, será necesario identificar y actuar contra ciertas combinaciones de antígenos que puedan ser más frecuentes en las células tumorales que en los tejidos sanos. Por ejemplo, en este momento uno de estos investigadores (Posey) intenta desarrollar un tratamiento inmunitario contra el cáncer de mama y el de páncreas. Estos y otros tumores sólidos son aún mejores que la leucemia y el linfoma a la hora de eludir el sistema inmunitario, pues estos últimos son más accesibles porque circulan por la sangre. Para detectar esas células, Posey está diseñando un linfocito T-CAR que busque dos dianas: la primera es cierta molécula de glúcido exclusiva de la superficie de las células cancerosas, con la que pueden producirse con más celeridad que las normales; la segunda es una proteína presente en ambos tipos de células. En teoría, esa combinación de dianas (glúcido y proteína) sólo sería frecuente en las primeras, lo que limitaría los daños causados por los linfocitos T-CAR en los tejidos normales.
Los avances no suelen caer del cielo. Las decepciones y los contratiempos son inevitables. Pero los científicos están convencidos de que los éxitos que han presenciado en los casos avanzados de leucemia y linfoma justifican a todas luces proseguir con el desarrollo de nuevos linfocitos T-CAR.

En síntesis

– Una célula inmunitaria sintética, el linfocito T provisto de receptores quiméricos de antígenos, linfocito T-CAR, ha demostrado una eficacia extraordinaria contra la leucemia y el linfoma.

– Los linfocitos T-CAR  estimulan y refuerza la capacidad del organismo para combatir las células malignas. Pero pueden provocar efectos secundarios y, en algunos casos, la muerte.
-En la actualidad se está diseñando nuevos linfocitos T-CAR  Con la esperanza de tratar otros tipos de cáncer y causar menos efectos secundarios perjudiciales
La respuesta inmunitaria normal es compleja

El sistema inmunitario sano es capaz de reconocer y destruir las células cancerosas, pero el proceso es complejo y tiene tendencia a malograrse. Las células dendríticas absorben y procesan algunas de las proteínas radicadas en la superficie o en el interior de la célula maligna. Más adelante, cuando una de esas células inmunitarias se vuelven a encontrar conciertos glóbulos blancos denominados linfocitos T, les <<enseñará>> fragmentos de tales proteínas, conocidos como antígenos. Esto proporciona que linfocito T haga dos cosas: (1) Que busque e identifique cualquier célula que contenga tanto el antígeno que le ha sido presentado por la célula dendrítica como otra proteína denominada MHC; y (2), qué ataque a la célula portadora del antígeno en el caso de que también presente una tercera proteína, el ligando coestimulador.
Una vez que el linfocito T identifica positivamente el antígeno, el MHC y el ligando coestimulador, inicia el ataque contra la célula tumoral y libera citocinas con las que atrae a otras células inmunitarias a la refriega. Pero si la célula tumoral ( en la foto de portada se encuentra la explicación con imágenes reproducidas por los investigadores) carece de MHC o de ligando coestimulador, se vuelve invisible para el sistema inmunitario y se libra de la destrucción.

Células inmunitarias sintéticas

En los últimos años, los investigadores han llevado a cabo una serie  de tratamientos experimentales destinados a potenciar la capacidad del sistema inmunitario para identificar y destruir las células tumorales. Entre dichos tratamientos, la administración de las células inmunitarias sintéticas denominadas linfocitos T-CAR diseñado a medida se han integrado dos poderosos resortes.

La terapia con linfocitos T-CAR  agiliza el proceso

Los linfocitos T-CAR (dotados de un receptor quimérico de antígenos) son mucho más potentes que ninguna otra cosa que pueda producir el organismo de forma natural. Mientras que los linfocitos T ordinarios cesan su ataque en pocas semanas, los genomodificados T-CAR permanecen activos por un espacio durante meses, incluso años, contra las dianas seleccionadas por el investigador, como por ejemplo la proteína CD19.

RESORTE 1

A diferencia de la mayoría de los linfocitos T, los T-CAR poseen un detector de antígenos (CAR) que les permite reconocer antígenos diana que no están unidos a una molécula del MHC sino que sencillamente se hallan sobre la superficie de la célula. Además, son los investigadores y no las células dendríticas los que deciden contra qué antígenos deben actuar. El material genético necesario para fabricar el CAR se introduce en los linfocitos T por medio de una cápsula de virus previamente vaciada.

RESORTE 2

Los linfocitos T-CAR no requieren que la célula diana posea un ligando coestimulador para actuar. Así pues, siempre están en guardia y solo necesitan la presencia del antígeno seleccionado -en este caso, la CD19- para atacar.

 

Fuente: Bruce L. Levine, ostenta la cátedra de terapia génica oncológica de la Universidad de Pensilvania.
Avery D. Posey Jr., Profesor de patología y medicina de laboratorio la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.
Carl H. June, catedrático de patología y medicina de laboratorio de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania

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