LA FRUCTOSA SE CONVIERTE EN GRASA

La fructosa se convierte en grasa
La mutación de un gen que codifica la uricasa convierte la fructosa en grasa

Buenos y malos tiempos

 

Tercera parte del EL GEN DE LA OBESIDAD

Una pista de como la deficiencia de uricasa habría permitido superar hambrunas  la ofreció una línea de investigación distinta que estudia las causas de la hipertensión arterial y las cardiopatías. En la mayoría de los animales, la enzima descompone el ácido úrico, un producto de desecho qué se produce cuándo unos alimentos son metabolizados. Una mutación antigua en los grandes simios habría inhibido la enzima y habría provocado la acumulación del ácido úrico en la sangre.
De entrada podría pensarse qué tal cambio resultaría perjudicial, ya que el exceso de ácido úrico puede precipitar y formar cristales en las articulaciones (lo que da lugar a gota) o en los riñones (lo que produce piedras renales). Sin embargo, en condiciones normales, los humanos y los simios pueden excretar ácido úrico a través de la orina con la suficiente rapidez como para que la mutación sólo provoca un aumento moderado en la sangre. De hecho, los simios africanos actuales presentan niveles de ácido úrico sólo ligeramente más altos que otros animales, al igual que los indígenas que han conservado su antigua forma de vida, como los yanomamis. 
En cambio, en las sociedades que siguen la dieta occidental y mantienen sedentarios, los valores medios de ácido úrico se han disparado. Los médicos saben también que las personas obesas o con cardiopatías suelen presentar concentraciones sanguíneas más altas de ácido úrico, además de forma física.
Los autores del influyente Estadio del Corazón de  Framingham han realizado un seguimiento de pacientes durante décadas y han utilizado la estadística para identificar sustancias causan cardiopatías. En 1999, señalaron que un nivel alto de ácido úrico no provocaba por sí solo enfermedades. En cambio, propusieron que la hipertensión aumentaba el riesgo de cardiopatías, y también hacía elevar los valores de ácido úrico.
Sin embargo, esa idea incomodaba a uno de nosotros  (Johnson), porque los autores habían violado un principio básico en biología: habían presentado su conclusión sin demostrar la hipótesis en animales de laboratorio. Marilda Mazzali, médica que trabajo con Johnson, procedió a realizar un ensayo de este tipo. Algunos años antes, el equipo de Johnson había demostrado que pequeñas lesiones en los riñones de las ratas podrían causarles hipertensión. Mazzalin les administró un medicamento que inhibía la uricasa  aumentaba los niveles de ácido úrico para ver si ellos elevaba la presión material o alterada la función renal. El experimentos anteriores habíamos observado que los valores altos de ácido úrico no causaban ningún daño en el riñón, por lo que predijimos que probablemente el fármaco no afectaría la presión arterial o los riñones. Pero Mazzali nos sorprendió cuando ella misma nos informó de que las ratas sufrían hipertensión.
Johnson y sus colaboradores realizaron más tarde una serie de estudios en los que demostraron que la elevación del ácido úrico en las ratas causaba hipertensión a través de dos mecanismos. Primero el compuesto actúa con rapidez y da lugar a una serie de reacciones bioquímicas, denominadas en conjunto estrés oxidativo, que constriñen los vasos sanguíneos y obligan al corazón a bombear con más fuerza para hacer circular la sangre, lo cual aumenta la presión arterial. Sí el ácido úrico disminuye, tal efecto se invierte. Pero si se mantiene alto puede provocar pequeñas lesiones duraderas e inflamación en los riñones, que excretan sal con menor eficacia. Ello, a su vez, aumenta la presión arterial, la cual podrá corregirse con una dieta pobre en sal pero no mediante un descenso del ácido úrico.
Para comprobar si los humanos responden de la misma manera al aumento del ácido úrico, Johnson y Dan Feig, nefrólogo pediátrico y entonces en el Colegio Baylor de Medicina, me dieron el ácido úrico de adolescentes obesos recién diagnosticado hipertensión y descubrieron con sorpresa que 90 por ciento de ellos presentaba valores altos del compuesto. Entonces, realizaron ensayo clínico en el que trataron a 30 de estos pacientes con alopurinol, un fármaco que disminuye la concentración de ácido úrico. Lograron restablecer la presión arterial normal en el 85 por ciento de los pacientes cuyo nivel de ácido úrico se había reducido de forma importante. Los resultados, publicados por Johnson Feig en el JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION en 2008, han sido replicados con otros estudios piloto. No obstante, se necesita llevar a cabo un amplio ensayo clínico antes de poder asegurar que la reducción del ácido úrico con un fármaco permite atenuar una hipertensión recién diagnosticada.

Un festín sin fin

Dado que la hipertensión arterial suele asociarse a la obesidad y a la inactividad, Johnson se planteó ácido úrico no solo daba lugar a hipertensión, sino también a obesidad por si sola. Al reflexionar sobre esta cuestión, adopto una perspectiva amplia.
Pensó en la forma en que nuestros antepasados evolutivos, desde los roedores hasta los simios, habían ajustado su metabolismo mientras atravesaban épocas de abundancia y de carestía.
Cuándo es la naturaleza sobreviene una fase prolongada de escasez de alimentos, existe una regla general según la cual sobrevive el más gordo. Los mamíferos aumentan sus reservas de grasa para superar la hibernación, las aves engordan para soportar una larga migración y el pingüino emperador gana unos kilos para mirar durante el duro invierno. Cuando estos animales sienten que se acerca tiempos difíciles, se van forzados a buscar alimento a comer y engordar.
En esos momentos, las aves y los mamíferos también adoptan de forma natural un estado prediabético. Normalmente, cuando el cuerpo digiere los carbohidratos, se forma glucosa que se acumula en el torrente sanguíneo. El páncreas reacciona mediante la secreción de insulina, lo que indica al hígado y a los músculos que conviertan la glucosa en glucogeno, una molécula que actúa como reserva energética. Pero cuando la comida escasea, los animales deben de seguir buscando alimento para sobrevivir, y su cerebro requiere un suministro constante de glucosa para hacerlo. Por esta razón, todos los animales hambrientos, desde las ardillas hasta las currucas, sufren en cambio metabólico que hace que las células del cuerpo ignoren las indicaciones de la insulina. Esta << resistencia a la insulina>> mantiene un cierto nivel de glucosa en la sangre para abastecer el cerebro.
Johnson y otros se dieron cuenta de que debía de haber algún mecanismo que alertará al organismo para que engordara y se convirtiera en prediabetico. Decidieron denominarlo << interruptor de la grasa>>. Dado que las aves, los osos y los orangutanes se atiborran de frutos para almacenar grasa de cara a los momentos de escasez, sospechaba que el azúcar de la fruta ( la fructosa) tal vez activa va el interruptor. Los experimentos en ratones realizados por Takuji Ishimoto y Miguel Lanaspa, ambos entonces en el laboratorio de Johnson, demostraron que así era. Los múridos con una dieta rica en fructosa comían más, se movían menos y tendían a  acumular más grasa que los que seguían en una dieta más saludable. En parte, esta acomulación se produce porque la fructosa inhibe la señal de la hormona leptina, que indica al cerebro que es hora de dejar de comer.
La fructosa, a diferencia de otros glúcidos, produce ácido úrico cuando se descompone dentro de las células, por lo que Johnson se preguntó si el ácido úrico mediaría también en los efectos de la fructosa. Para averiguarlo, Takahiko Nakagawa, entonces en el equipo de Johnson, ofreció a ratas una dieta rica en fructosa y a la mitad de ellas les administró alopurinol para rebajar el ácido úrico. El fármaco redujo la presión arterial de los múridos, lo que confirmaba los resultados anteriores del grupo. Al mismo tiempo, anulo muchos de los síntomas del denominado síndrome metabólico, que se caracteriza por unos bajos niveles de HDL ( el colesterol << bueno>>), hiperglucemia, triglicéridos elevados, exceso de grasa en el vientre hipertensión. Además, en otro estudio realizado con células hepáticas humanas cultivadas en el laboratorio, se observó que la reducción de ácido úrico podía impedir que las células convirtiesen la fructosa en grasa.
Se iba forjando una imagen cada vez más clara. Una dieta rica en fructosa activa el interruptor de la grasa, y la ausencia de uricasa en los grandes simios y los humanos eleva la concentración de ácido úrico, que a su vez incrementa los efectos de la fructosa. Esta combinación  de circunstancias lleva en última instancia a sufrir el síndrome metabólico, qué aumenta el riesgo de cardiopatías, accidentes cerebrovasculares y diabetes.

Continuará  en breve

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