2º La maquinaria celular de la INFLAMACIÓN
Entusiasmo creciente
Aunque las líneas generales de la respuesta inflamatoria se establecieron hace más de quince años, durante la última década los investigadores han ido descubriendo con entusiasmo nuevos detalles sobre lo que sucede en el interior de un macrófago antes de que este ponga en marcha una reacción defensiva tan potente. Antes se pensaba que para conocer en profundidad el modo en que se desarrolla una infección debían identificarse cientos de señales moleculares en las que intervendrían varias docenas de tipos celulares, entre ellos los macrófagos. Sin embargo, al centrarse los estudios solo en estos últimos, pronto se comprobó que únicamente se necesitaban unas pocas secuencias de interacciones moleculares, o rutas, para dar la alarma inicial. Además, había otras células que utilizaban esas mismas rutas. Al saber ahora que solo es necesario investigar unas cuantas reacciones, se espera poder desarrollar un puñado de medicamentos que bloquean por completo la producción de inflamasomas o que promuevan su desmontaje en una amplia gama de enfermedades.
¿ Qué ocurre entonces en el interior de los macrófagos? De entrada, cualquier macrófago que se halle cerca de células dañadas se ve rodeado de numerosos fragmentos rotos de ADN y ARN, así como de otras sustancias indicadoras de peligro ( también conocidas como DAMP, siglas inglesas de << patrones moleculares relacionados con un peligro>>. Algunas de estas sustancias se unen a cierta proteína situada en la superficie externa de macrófago, mientras que otras hace lo propio con otra molécula cuya identidad y localización todavía se están investigando. Después de tal unión, estos receptores activan uno de los dos siguientes procesos celulares: el primero (denominado ruta de la señal de tipo 1 ) promueve la síntesis de determinadas moléculas necesarias para iniciar la inflamación, mientras que el segundo (la ruta de la señal de tipo 2 ) construye un inflamasoma. Este último, una vez formado, procesa las moléculas inflamatorias recién sintetizadas de modo que las activa y, a continuación, mediante un mecanismo aún no identificado, las libera fuera del macrófago.
Cómo se propaga la inflamación
Para sorpresa de los investigadores, todas las células del organismo inician la inflamación de la misma forma: construyen una estructura molecular, el inflamasoma, que libera unas sustancias denominadas citosinas. Estas suelen provocar una respuesta inflamatoria estándar de corta duración que se caracteriza por un enrojecimiento de la piel, hinchazón, dolor y sensación de calor. Pero si un inflamasoma permanece activo demasiado tiempo, pueden aparecer distintas enfermedades (como el alzhéimer o la gota), dependiendo de factores tales como la calidad de citosinas producidas y de la relación que provocan estas en distintos tejidos. Entre las sustancias que activan este proceso se incluyen las señales foráneas (producidas por microorganismos) y las señales de peligro ( producidas por el propio cuerpo cuando este sufre una lesión). El descubrimiento de una ruta molecular común permitiría a las compañías farmacéuticas desarrollar nuevos medicamentos contra enfermedades que, hasta ahora, parecían no guardar relación alguna entre sí.
Imagen: Emily Cooper
En contra de lo que cabría esperar, los productos generados por el inflamasoma son bastante limitados, independientemente de que su ensamblaje haya sido iniciado por señales foráneas o de peligro. Los cuatro tipos de estructuras inflamatorias descritas hasta la fecha producen y liberan básicamente dos sustancias: la interleucina-1 beta (IL-1ß) y la interleucina-18 (IL-18). Se sabía que tales sustancias, pertenecientes a un grupo de moléculas señalizadoras citosinas, intervienen en la inflamación. Pero antes del descubrimiento de las inflamasomas se ignoraba cómo se originaban. Tras ser liberadas, las interleucinas se propagan por todo el tejido y desencadenan la síntesis de aún más citocinas, lo que estimula el riego sanguíneo local, el reclutamiento de otras células inmunitarias y una serie de cambios que, de forma conjunta, constituyen la respuesta inflamatoria completa.
Pero todavía llegarían más sorpresas. Una investigación tras otra empezaban a demostrar que los inflamasomas se hallaban en el origen de un amplio abanico de enfermedades y trastornos en los que se creía que la inflamación desempeñaba, en el mejor de los casos, un papel secundario. De hecho, los inflamasomas se pueden construir en todo tipo de células, no solo en los macrófagos y otras células inmunitarias. (Por ejemplo, ciertas células del intestino construyen inflamasomas cuya liberación de citocinas desencadena la producción de moco en respuesta a señales foráneas o de peligro.)
Además, se descubrió que la formación de partículas microscópicas daba lugar a diversas enfermedades en distintas partes del organismo. Se comprobó que cierto tipo de inflamasoma presente en distintos tipos de células, denominado NLRP3, parecía contribuir a la inflamación causada por estos depósitos, ya fueran de amianto en los pulmones (mesotelioma) o de ácido úrico (gota). De hecho, los datos actuales sugieren que el colesterol per se no provoca los cambios ateroesclerótico en las arterias que pueden dar lugar a un infarto de miocardio o a una apoplejía, sino su tendencia a agregarse y formar cristales en las paredes de los vasos sanguíneos. De manera similar, en la enfermedad de Alzheimer la acumulación del complejo proteico de amiloide beta en el espacio que separa las neuronas activas el inflamasoma NLRP3 de las células de la microglía (el equivalente de los macrófagos en el cerebro) y ello provoca la muerte de las neuronas. De este modo, un conjunto diverso de sustancias (ácido úrico, colesterol, amiloide beta, amianto y otras) origina un espectro de enfermedades que afectan a distintos órganos y evolucionan de manera diferente, pero que dependen todas ellas de la maquinaria inflamasoma.
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